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Conséquences d'une exposition au Distilbène (diéthylstilbestrol)

Au début des années 1970, une étude américaine révèle une recrudescence de certains types de cancers du vagin et du col utérin chez les filles Distilbène (exposées in utero au diéthylstilbestrol). Les États-Unis tirent alors la sonnette d'alarme. Ainsi, dès 1971, les États-Unis, mais aussi le Canada, recommandent l'arrêt des prescriptions. La France est alertée par les États-Unis mais le D.E.S. continue d’être prescrit jusqu’en 1977.

En France, environs 200 000 femmes enceintes auraient reçu du D.E.S. (Distilbène® ou Stilbestrol®), et 160 000 enfants, dont 80 000 filles et 80 000 garçons, seraient nés de ces grossesses. On les appelle « les enfants du Distilbène ».

Les conséquences pour la première génération Distilbène

  • Concernant les mères ayant pris du D.E.S., il y a une augmentation de la fréquence du cancer du sein1. Les injections de D.E.S. ont entraîné une prolifération de l'endomètre (muqueuse utérine)2,3.
  • Également, une augmentation du risque de cancer de l’endomètre a été observée chez les femmes traitées au D.E.S. pour la dysgénésie gonadique ainsi que pour les symptômes de la ménopause.
  • Des relations entre exposition au D.E.S. et cancers des ovaires et du col utérin ont été mises en évidence, bien que les données actuelles ne permettent pas de conclure clairement4.

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Interview d'une « mère DES » s'inquiétant sur une possible stérilité de son enfant, Antenne 2 Midi. Archives INA. 1983.

Les conséquences pour la deuxième génération Distilbène

Concernant les « filles Distilbène » ou « filles DES » (femmes exposées in utero au diéthylstilbestrol) :

  • Le risque de développer un cancer du sein est fortement augmenté5.
  • Il existe un risque accru (1 sur 1000) des cancers du vagin et du col utérin (adénocarcinomes à cellules claires, ou ACC)6 ;
  • Environ 45% présentent de l'adénose vaginale (qui peut disparaître avec le temps)7 ;
  • Cette exposition in utero augmente le risque de naître avec des malformations au niveau des organes génitaux, il s’agit d’anomalies structurales, morphologiques et fonctionnelles : rétrécissement de la cavité utérine, anomalies des trompes (trompes grêles, allongées…), déformation de l'utérus, utérus en forme de T, de capuchon, col ou crête - qui peut également disparaître avec le temps, cloison utérine8.
  • Ces malformations peuvent induire des troubles de la fertilité, ainsi que des difficultés à mener une grossesse à terme9 : fausses couches précoces et tardives, grossesse extra-utérine, ou accouchement prématuré). Il est également retrouvé des hémorragies à la délivrance.
  • Les femmes exposées in utero au DES ayant fait appel à la procréation médicalement assistée (PMA) ont rapporté des défauts d’implantation embryonnaire, des anomalies de vascularisation utérine, des problématiques spécifiques à la fécondation in vitro (FIV), de même que des anomalies de la fonction ovarienne et des ovocytes en FIV se traduisant par une diminution des naissances vivantes10.
  • Irrégularité menstruelle7 ;
  • Endométriose11,12 ;
  • Une étude a confirmé que les femmes exposées au D.E.S. avaient une ménopause 1,45 fois plus précoce que les femmes non exposées, soit environ un an plus tôt que les femmes non exposées13 ;
  • Il existe un risque accru de cancer du pancréas14 ;

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« Les perturbateurs endocriniens chez les femmes », extrait du documentaire « Notre poison quotidien ». Archive INA. 2011.

Concernant les « fils Distilbène » ou « fils DES » (hommes exposés in utero au diéthylstilbestrol) :

  • Aucune différence dans le risque global de cancer, mais il existe un risque accru du cancer des testicules15.
  • L'apparition de kystes au niveau de l'épididyme (longs canaux assurant le stockage des spermatozoïdes nouvellement formés) entraînerait une diminution du nombre de spermatozoïdes et ainsi une baisse de la fertilité16.
  • Infection de l'appareil urinaire, douleurs rénales et vésicales, sténose urétrale, pertes, difficulté à uriner7.
  • Varicocèle (dilatation variqueuse des veines du cordon spermatique – situées dans les bourses, au dessus et autour de chaque testicule)17.
  • Anomalies de la différenciation sexuelle : environ 30% présentent des malformations des testicules (hypotrophies des testicules, cryptorchidies), micropénis18, mais aussi des anomalies de la position du méat urinaire (hypospadias). En effet, l'orifice externe ou méat urétral serait positionné sur la face inférieure de la verge voire au niveau du scrotum19.
  • Ces anomalies ne semblent pas affecter pas la capacité des fils DES à engendrer des enfants17.
  • Augmentation de la possibilité d’être gaucher17.
  • Possibilité accrue d’avoir des partenaires du même sexe à l'âge adulte17.
  • Un travail préliminaire, toujours en cours, effectué à partir de la cohorte de l’association Hhorages, a mis en évidence des cas de transgendérisme (homme vers femme)20.

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Interview biographie de Guillaume Depardieu, « fils DES », Tout le monde en parle. Archive INA. 2004.

Témoignage de Kristen, qui s’interroge sur le lien entre DES et transgendérisme. (La vidéo est en anglais mais vous pouvez la paramétrer pour générer les sous-titres français automatiquement.)

Chez les filles et les fils DES :

Rapport d'une étude française sur les effets psychiatriques potentiels du Distilbène, publié par l'association Hhorages en mars 2011.

Les conséquences pour la troisième génération Distilbène

La troisième génération Distilbène® ou « petits-enfants DES » (femmes et hommes dont la grand-mère a pris du D.E.S.) subissent eux aussi les conséquences de l’exposition.

Il a ainsi été observé chez les petite-filles DES :

1. issues de femmes exposées in utero au diéthylstilbestrol

  • Puberté précoce (développement des seins avant 8 ans chez la fille, pilosité pubienne, règles avant 10 ans..)25.
  • Des syndromes de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), c'est à dire une aplasie congénitale de l’utérus et des deux tiers supérieurs du vagin26.
  • Endométriose12 ;
  • Cycle menstruels irréguliers, aménorrhée27 ;
  • Risque de grossesse extra-utérine27 ;
  • Accouchements prématurés27 ;
  • Risque accru d’accoucher d’un enfant de petit poids de naissance28 ;
  • Des cas de cancer du vagin et du col utérin29,30 (adénocarcinomes à cellules claires, ou ACC) ont été rapportés ;
  • 3 cas de cancer de l’ovaire ont été rapportés par le NCI (National Cancer Institute) chez : deux femmes âgées de 20 et 22 ans incluses dans la cohorte, et une fille trop jeune pour y être incluse. Ce sont des cancers vraiment rares chez les jeunes femmes10.

Urbania - Le Distilbène | Entre moi et moi, témoignage de Stephy, petite-fille DES

 

Il a ainsi été observé chez les petits-fils DES :

1. issus de femmes exposées in utero au diéthylstilbestrol :

  • Anomalies de la différenciation sexuelle : une augmentation du nombre d'hypospadias et de cryptorchidies a été confirmé31, 32.
  • Risque de malformations génitales doublé33.

2. issus d’hommes exposés in utero au diéthylstilbestrol :

  • Anomalies génitales : cryptorchidie, hypoplasie pénienne (micropénis), mais pas d’hypospadias10.

Il a été observé chez les petits-enfants DES :

  • Une augmentation du nombre d'atrésie de l’œsophage (AO), ainsi qu’une augmentation du nombre de malformations de la cavité buccale et des anomalies de l’appareil musculo-squelettique34. 
  • Une augmentation du taux d'Infirmes Moteurs et Cérébraux (IMC), liée à l’augmentation des naissances prématurées voire très prématurées35.
  • Une élévation du risque de malformations cardiovasculaires (dont la tétralogie de Fallot) a également été observée36.
  • Une étude a montré une augmentation significative des Troubles du Déficit d’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH)37.
  • Il pourrait exister un risque accru de présenter un Trouble du Spectre Autistique (TSA) de type Asperger38, cependant aucune étude scientifique ne l'a encore mis en évidence.

L'hypospadias chez les « petits-garçons DES » issus de « grands-mères distilbène ».

Les conséquences pour la quatrième génération Distilbène

À l’heure actuelle, les données ne sont pas disponibles pour la quatrième génération, mais le risque qu’elle soit aussi atteinte par les méfaits du Distilbène (diethylstilbestrol) est loin d’être exclu.

En effet, le passage à la troisième génération est notamment dû à un phénomène d’altération épigénétique : le D.E.S. induit des modifications dans l’expression des gènes, ces modifications se transmettent d’une génération à l’autre.

Dès lors, nous pouvons penser que la génération suivante, elle aussi, sera touchée...

 

« Le Dr Anne Wautier, gynécologue médicale, aborde de façon très claire (et avec des exemples aidant à la compréhension) des notions complexes telles que : épigénétique, perturbateurs endocriniens, effets transgénérationnels du distilbene DES. »

Conséquences psychologiques

Au-delà des troubles psychiques induits par une exposition au Distilbène (DiEthylStilbestrol), nous pouvons facilement imaginer les répercussions psychologiques.

Du fait de la culpabilisation des mères, le D.E.S. reste un sujet sensible, voire tabou, dans certaines familles. Cette culpabilité, induite ou non, peut altérer le lien mère-enfant. Et l’on sait aujourd’hui combien « les non-dits » pèsent au sein d’une famille...

Les victimes ayant des difficultés à concevoir un enfant doivent s’engager dans des parcours d’aide à la procréation ou parcours d'adoption parfois longs et très éprouvants, lorsqu’il ne s’agit pas pour eux de renoncer à avoir un enfant, deuil douloureux. Cette situation peut également générer des tensions dans le couple.

Les malformations de la sphère uro-génitale, tant chez l’homme que chez la femme, peuvent créer des troubles de l’estime de soi et des difficultés relationnelles.

Aussi, il est évident que les problèmes de santé engendrés par le D.E.S altèrent de façon significative la qualité de vie, impactant le moral.

Que dire enfin de toutes les personnes qui n’osent pas encore parler de leurs difficultés à leur médecin, de peur de ne pas être prises, ni au sérieux, ni en considération, à l’évocation du Distilbène…

Notes et références

  1. ↑ Hilakivi-Clarke L1, de Assis S, Warri A. Exposures to synthetic estrogens at different times during the life, and their effect on breast cancer risk. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2013 Mar;18(1):25-42. doi: 10.1007/s10911-013-9274-8. Epub 2013 Feb 8.
  2. ↑ Ehrhardt, K., Kramann, H. und Schaefer, H., Vorläufige klinische Ergebnisse mit oestrogenen stilbenpräparaten. Münch. Med. Woch.; 86, 261-262, 1939; Tietze, K., Zur Einführung der Cyrens in die Therapie hormonalen Strörungen der weiblichen Genitalfunktion. Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 1, 486-490, 1939.
  3. ↑ Schockaert, J. A. et Ferin, J., Acta Brevia Neerlandica, 1941, XII, 1-3.
  4. ↑ Cancer environnement. Diethylstilbestrol (DES), Mise à jour le 24 juil. 2019.
  5. ↑ Palmer JR, Boggs DA, Hatch EE, Troisi R, Titus-Ernstoff L, Strohsnitter WC, Adam E, Hoover RN. Prenatal DES exposure in relation to breast size. 2013.
  6. ↑ Herbst AL, Scully RE. Adenocarcinoma of th evagina in adolescence. A report of 7 cases including 6 clear-cell carcinomas (so-called mesonephromas) Cancer. 1970;25:745–757.
  7. ↑ a ↑ b ↑ c Diethylstilbestrol – Informations à l’usage des spécialistes de la santé, DES ACTION CANADA
  8. ↑ Kaufman RH, Adam E, Noller K, Irwin JF, Gray M. Upper genital tract changes and infertility in diethylstilbestrol-exposed women. Am J Obstet Gynecol 1986 ;154:1312–8
  9. ↑ Afssaps, 2011. Complications liées à l’exposition in utero au diéthylstilbestrol (DES), 2011.
  10. ↑ a ↑ b ↑ c Sylvie Epelboin, Michel Tournaire, Emmanuel Devouche. Exposition au Distilbène® in utero : effets transgénérationnels. Médecine de la Reproduction. 2022;24(1):37-48. doi:10.1684/mte.2022.0875
  11. ↑ Stillman RJ, Miller LC. Diethylstilbestrol exposure in utero and endometriosis in infertile females. Fertil Steril 1984 ;41:369–72.
  12. ↑ a ↑ b Gaspari, L., Soyer-Gobillard, MO., Paris, F. et al. Multigenerational endometriosis : consequence of fetal exposure to diethylstilbestrol ?. Environ Health 20, 96 (2021). https://doi.org/10.1186/s12940-021-00780-5
  13. ↑ Casey E. Reeda and Suzanne E. Fentona. Exposure to Diethylstilbestrol during Sensitive Life Stages: A legacy of heritable health effects. 2013.
  14. ↑ a ↑ b Troisi, R., Hyer, M., Titus, L., Palmer, J., Hatch, E., Huo, D., Hoover, R. (2020). Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of diabetes, gallbladder disease, and pancreatic disorders and malignancies. Journal of Developmental Origins of Health and Disease, 1-8. doi:10.1017/S2040174420000872
  15. ↑ Hom M, Sriprasert I, Ihenacho U, Castelao JE, Siegmund K, Bernstein L, Cortessis VK. Systematic Review and Meta-analysis of Testicular Germ Cell Tumors Following In Utero Exposure to Diethylstilbestrol. 2019.
  16. ↑ Gill WB, Schumacher GF, Bibbo M, Straus FH 2nd, Schoenberg HW. Association of diethylstilbestrol exposure in utero with cryptorchidism, testicular hypoplasia and semen abnormalities. J Urol. 1979 Jul;122(1):36-9. doi: 10.1016/s0022-5347(17)56240-0. PMID: 37351.
  17. ↑ a ↑ b ↑ c ↑ d Heritable impacts of diethylstilbestrol (DES) – Health outcomes in prenatally DES-exposed men, Linda Titus phD, 12/04/2020.
  18. ↑ Sultan C1, Balaguer P, Terouanne B, Georget V, Paris F, Jeandel C, Lumbroso S, Nicolas J. Environmental xenoestrogens, antiandrogens and disorders of male sexual differentiation. 2001.
  19. ↑ Contracept Fertil Sex 1993 Sep ;21(9):658-72; Eur J Cancer 1992;28A(6-7) :1182-9; Int J Epidemiol 1989 Jun;18(2) : 462-3; IARC Sci Publ 1989;(96) : 335-48; Lancet 2002; 359: 1102-07.
  20. ↑ « Trans-sexualisme M-F à l’adolescence : conséquence d’une contamination fœtale par le DES ? », par Charles Sultan, Laura Gaspari, Françoise Paris et M-O Soyer-Gobillard. Colloque de Gynécologie et Obstétrique Pratique, Paris,17 Mars 2016.
  21. ↑ VERDOUX, H., ROPERS, J., COSTAGLIOLA, D., CLAVEL-CHAPELON, F., & PAOLETTI, X. (2007). Serious psychiatric outcome of subjects prenatally exposed to diethylstilboestrol in the E3N cohort study. Psychological Medicine, 37(9), 1315-1322. doi:10.1017/S0033291707000438
  22. ↑ Distilbène et Troubles du Comportement : Hasard ou Evidence ?, présentation du Dr Marie-Odile Soyer-Gobillard, directeur de recherche émérite honoraire au CNRS et présidente de Hhorages-France (Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES) lors du colloque du 18 juin 2011 à l'Assemblée Nationale "Distilbène/Médiator, 1977 - 2009, 2 époques, 2 scandales... Et demain ?", organisé par l'association Les filles DES; Revue Prescrire. Diéthylstilbestrol (DES) : troubles psychiques confirmés.2018 ; O'Reilly EJ et coll., American Journal of Epidemiology, Diethylstilbestrol Exposure in Utero and Depression in Women. 2010.
  23. ↑ Verdoux H, Devouche E, Tournaire M, L e v a d o u A. Impact of prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES) on psychological outcome: a national survey of DES daughters and unexposed controls. Arch Womens Ment Health. 2017;20:389-395 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28064340
  24. ↑ Retrouvez une liste complète d'études à ce sujet sur le blog de Journal of a DES Daughter
  25. ↑ Assemblée Nationale - Question N° : 109961 http://questions.assemblee-nationale.fr/q13/13-109961QE.htm
  26. ↑ Wautier A, Tournaire M, Devouche E, Epelboin S, Pouly JL, Levadou A. Genital tract and reproductive characteristics in daughters of women and men prenatally exposed to diethylstilbestrol (DES). Therapie. 2020 Sep-Oct;75(5):439-448. doi: 10.1016/j.therap.2019.10.004. Epub 2019 Nov 1. PMID: 31806244.
  27. ↑ a ↑ b ↑ c Titus L, Hatch EE, Drake KM, Parker SE, Hyer M, Palmer JR, Strohsnitter WC, Adam E, Herbst AL, Huo D, Hoover RN, Troisi R. Reproductive and hormone-related outcomes in women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES): A report from the US National Cancer Institute DES Third Generation Study. Reprod Toxicol. 2019 Mar;84:32-38. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.12.008. Epub 2018 Dec 27. PMID: 30594671; PMCID: PMC6382553.
  28. ↑ Yim G, Roberts A, Wypij D, Kioumourtzoglou M-A, Weisskopf MG. Grandmothers’ endocrine disruption during pregnancy, low birth weight, and preterm birth in third generation. Int J Epidemiol 2022 ;50:1886–96.
  29. ↑ Laura Gaspari, Françoise Paris, Nathalie Cassel-Knipping, Julia Villeret, Arnauld Verschuur, Marie-Odile Soyer-Gobillard, Xavier Carcopino-Tusoli, Samir Hamamah, Nicolas Kalfa, Charles Sultan, Diethylstilbestrol exposure during pregnancy with primary clear cell carcinoma of the cervix in an 8-year-old granddaughter: a multigenerational effect of endocrine disruptors?, Human Reproduction, deaa267, https://doi.org/10.1093/humrep/deaa267
  30. ↑ DES Info a rapporté deux cas d'Adénocarcinome à cellules claires du vagin chez des petites-filles DES en 2018.
  31. ↑ Pons JC, Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero. 2005
  32. ↑ Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kiemeney LA, de Gier RP, Roeleveld N. Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?.2006
  33. ↑ Kalfa N, Paris F, Soyer-Gobillard MO, Daures JP, Sultan C. Prevalence of hypospadias in grandsons of women exposed to diethylstilbestrol during pregnancy: a multigenerational national cohort study. Fertil Steril. 2011 Jun 30;95(8):2574-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.02.047. Epub 2011 Apr 2. PMID: 21458804.
  34. ↑ Michel Tournaire , Sylvie Epelboin, Emmanuel Devouche, Géraldine Viot, Jérôme Le Bidoi, Anne Cabau, Annabel Dunbavand, Anne Levadou. Adverse health effects in children of women exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). 2016.
  35. ↑ Hatch EE, Troisi R, Wise LA, Titus-Ernstoff L, Hyer M, Palmer JR, Strohsnitter WC, Robboy SJ, Anderson D, Kaufman R, Adam E, Hoover RN. Preterm birth, fetal growth, and age at menarche among women exposed prenatally to diethylstilbestrol (DES). 2011.
  36. ↑ Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Palmer JR, Hyer M, Kaufman R, Adam E, Noller K, Hoover RN. Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). 2010.
  37. ↑ Kioumourtzoglou MA, Weisskopf MG. Grandmaternal Diethylstilbestrol and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children-Reply. 2018.
  38. ↑ Rise in Autism Travels Through Generations, By Jane Kay, from Environmental Health News. 2014.
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