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Chronologie du D.E.S

1930 - 1935

Histoire de la synthèse du diéthylstilbestrol

Dans les années 1930, des chercheurs parviennent à isoler et à caractériser des hormones œstrogènes. Ils découvrent qu’il y en a cinq : l’oestrone1, l’oestriol, l’oestradiol2, l’équiline et l’équilenine, ayant toutes une activité biologique.

 

Forts de cette découverte, ils cherchent alors à produire une substance œstrogène simple ayant une activité semblable3.

Ils découvrent que les œstrogènes naturels contiennent un noyau phénanthrène. Ils en préparent alors des dérivés afin de les administrer à des rates ovarectomisées pour effectuer des essais. L’un de ces dérivés présente une activité œstrogénique très importante. Ils remarquent que des modifications de la structure du vagin, sous l’influence de l’oestrus, ressemblent à la prolifération causée par une application d’hydrocarbure carcinogène.

1936 - 1937

Les chercheurs découvrent que des composés, structurellement différents des œstrogènes naturels, sont biologiquement actifs. Ils réfléchissent à la possibilité, dans un objectif de simplification, de ne pas utiliser de noyau phénanthrène. Ils créent alors un premier composé non-dérivé du phénanthrène, qui répond à leurs attentes4.

 

Pour simplifier davantage, des composés de deux groupes benzoïques sont étudiés. Le premier groupe démontre une activité biologique faible.

Les chercheurs décident alors d’étudier les effets produits par le positionnement d’un atome de carbone entre ces deux groupes benzoïques : le dihydroxy-diphényl-méthane, le dihydroxy-diphényl-éthane, puis le composé dihydroxy-stilbène sont expérimentés. Ils constatent que le Stilbène est actif.

 

Les chercheurs se demandent s’il est nécessaire d’avoir deux groupes benzoïques et remplacent un des groupes du Stilbène par un groupe méthyl. Le résultat, un dérivé d’anol, est très actif et si satisfaisant qu’il donne lieu à une publication5.

1938

Mais lorsque l’expérience est renouvelée, l’activité œstrogénique est très variable, ce qui laisse à penser que l’activité recherchée trouve peut-être son origine dans un produit contaminant. Ainsi, les chercheurs identifient ce produit comme étant l’anol, et isolent la substance active du résidu de sa cristallisation : ils obtiennent alors le dianol.

 

Les chercheurs s’unissent avec Sir Robert Robinson et ses collègues d’Oxford afin de parvenir à la préparation d’œstrogènes de synthèse ayant une structure semblable à celle de l’estrone.

De cette collaboration est né le diéthyl-stilbène ou stilboestrol, premier œstrogène artificiel (ou de synthèse)6.

 

Structure chimique du Diéthylstilbestrol / Distilbène
Structure du Diethylstilbestrol
Nom UICPA : 4,4'-(3E)-hex-3-éne-3,4-diyldiphénol
Synonymes : DES

 

Plus tard, deux autres œstrogènes artificiels sont crées : le dienoestrol (ou dienestrol) et le hexoestrol (ou hexestrol), structurellement similaires au DES.

1938 - 1942

Le drame annoncé du diéthylstilbestrol

Dès 1938, les propriétés cancérigènes des œstrogènes de synthèse font débat, et des indices alertent sur la dangerosité du diéthylstilbestrol ; Dodds lui-même alerte sur les risques de cancer et d'intersexuation potentiellement engendrés par le D.E.S.

En dépit de ces faits, cette molécule est préférée aux hormones naturelles.

 

A cette époque, des spécialités du diéthylstilbestrol sont utilisées comme abortif pour les chiennes et les génisses, pour provoquer artificiellement la « chaleur » ou encore pour induire ou inhiber (selon la dose administrée) la lactation chez la jument et les chèvres.

 

Des études, publiées entre 1938 et 1942, rapportent que le diéthylstilbestrol provoque chez l'animal :

  • l’atrophie des organes génitaux du mâle7
  • la mise au repos de la glande thyroïde des rates8
  • l’atrophie du thymus9
  • ou encore la féminisation des embryons mâles10

 

Parce que le diéthylstilbestrol provoque une féminisation des coquelets, des éleveurs y ont recours afin de pratiquer une « castration chimique », alors moins chère qu’une castration chirurgicale.

 

En 1940, un journal médical français rapporte que le diéthylstilbestrol est à l’origine de tumeurs mammaires chez les rats mâles.

1945

Commercialisation du diéthylstilbestrol

En 1945 le Comité Scientifique des Spécialistes délivre un visa d'exploitation pour le distilbène diethylstilbestrol - Rejoignez l'association DES France

Le 11 février 1945, le Comité Scientifique des Spécialités lui délivre un visa d’exploitation (modifié en août 1950).

1946 - 1947

En 1946, le diéthylstilbestrol est commercialisé sur la côte Est des États-Unis.

Publicité pour le desPlex® (nom commercial du diéthylstilbestrol / Distilbène aux Etat-Unis)
Publicité pour le desPlex®
(nom commercial du diéthylstilbestrol aux Etat-Unis)

 

En 1947, la FDA (Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) délivre une autorisation de mise sur le marché pour le diéthylstilbestrol en tant que traitement préventif des fausses couches.

1947

LE STILBOESTROL E. Daubresse, E.C Dodds, H. Scribe, CL Beclere, J. Peters Actualités Médicales n°4 Conférence de Bruxelles, 9 mars 1947 (Distilbène en France)
LE STILBOESTROL
E. Daubresse, E.C Dodds, H. Scribe, CL Beclere, J. Peters
Actualités Médicales n°4
Conférence de Bruxelles, 9 mars 1947

 

Le 9 mars 1947, une « Conférence du Stilboestrol », présidée par le professeur E.C Dodds, est organisée à Bruxelles et réunies : chimistes, médecins et vétérinaires.

Le diéthylstilbestrol, testé par les chercheurs depuis 1943 dans plus de 350 cas de maladies diverses (eczéma, psoriasis, infections staphylococcique, vitiligo, pelade, troubles circulatoires des membres, asthme, polyarthrite…) y est présenté comme LE remède miracle.

1948

Boite de Distilbène bleue fermée, par les laboratoires M Borne France - Rejoignez l'association D.E.S is it afin d’identifier des solutions pour contrer les effets de ce perturbateur endocrinien
Boite de Distilbène
Laboratoires M Borne

 

En 1948, c’est le début de sa commercialisation dans les départements d’Algérie, puis en France métropolitaine, sous les marques de médicaments suivantes :

  • Distilbène® (essentiellement) par les laboratoires BORNE, UCB-Fraysse (en 1950) puis UCEPHA (rachetés par UCB Pharma) ;
  • Stilboestrol-Borne® par les laboratoires BORNE (devenus Norvatis) ;

Une forme retard (dont la technique permet de modifier la vitesse et le lieu de libération du principe actif) a été commercialisée sous la marque :

  • Furostilboestrol® par les laboratoires UCEPHA (racheté par UCB Pharma) ;

Ce médicament est prescrit aux femmes enceintes en prévention des avortements spontanés, des risques de prématurité et pour traiter les hémorragies gravidiques.

A cette époque, les médecins sont convaincus que la chute du taux de certaines homones observée lors d'une fausse-couche est responsable de cette dernière, confondant ainsi les effets avec la cause.

D'autres oestrogènes synthétiques apparentés au diéthylstilbestrol sont prescrits pour les indications suivantes :

  • Hexanoestrol® (Hexestrol), par les laboratoires Laroche-Navarron (rachetés à 90% par le groupe américain Syntex)11, est prescrit pour traiter une carence en estrogène chez la femme12 et, parfois, pour corriger une insuffisance lutéinique du placenta (dysgravidie) chez la femme enceinte13 ;
  • Cycladiène® (Dienestrol), par les laboratoires Bruneau et C, est prescrit aux femmes ménopausées et pour inhiber la lactation après l'accouchement.

 

Boite de Cycladiène® Tube de 20 comprimés dosés a 1/2 mgr de dienoestrol Laboratoires Bruneau et Cie
Boite de Cycladiène®
Tube de 20 comprimés dosés a 1/2 mgr de diènoestrol
Laboratoires Bruneau et Cie

 

A partir de 1948, le diéthylstilbestrol est mis sur le marché en Belgique et en Suisse.

1950

Le diéthylstilbestrol est administré aux animaux d’élevage (bovins, ovins, volailles, etc.), car ses propriétés anabolisantes (augmentation de la lipogénèse et de la protéinogénèse) – consécutives à une action antithyroïdienne, permettent de les engraisser, et donc de faire davantage de profits.

 

Le diethylstilbestrol utilisé par les fermiers sur les animaux - scandale du veau aux hormones (anabolisants, distilbène, DES)
Publicité pour le diéthylstilbestrol
auprès des fermiers américains, 1956
source : DES Daughter flickr

 

En 1950, un article de Frederick Othman intitulé « Hormonized Chickens » dénonce les effets secondaires de l’administration de diéthylstilbestrol aux poulets : leur consommation entraînent la croissance des seins chez les humains.

1953

En 1953, une étude de W.J Dieckmann, gynécologue, est publiée dans l’American Journal of Obstetrics & Gynecology : l’inefficacité du diéthylstilbestrol, dans toutes les indications pour lesquelles le médicament est prescrit chez les femmes enceintes, est démontrée.

En dépit de ce fait, la commercialisation et la promotion du diéthylstilbestrol continue.

1964

Sir Edward Charles Dodds 1st Bt - diethylstilbestrol - Rejoignez D.E.S is it la première association française à offrir des services équitables à toutes les générations Distilbène
Sir (Edward) Charles Dodds, 1st Bt
by Godfrey Argent
bromide print, 25 February 1970
© National Portrait Gallery, London

 

En 1964, en Angleterre, E.C Dodds reçoit le titre de chevalier pour son rôle dans la recherche médicale.

1970 - 1971

Le scandale du Distilbène éclate

En 1970, A.L Herbst, un professeur américain, publie l’étude épidémiologique qu’il a réalisée et qui révèle une incidence accrue de cancers du vagin, de type adénocarcinomes à cellules claires, chez les filles DES (exposées in utero).

 

Suite à cette étude, en 1971, aux États-Unis, la FDA interdit la prescription de diéthylstilbestrol aux femmes enceintes.

 

En France, alors que le gouvernement français a été mis au courant, le diéthylstilbestrol continue à être prescrit.

1972 - 1973

En 1972, la FDA interdit l’usage du diéthylstilbestrol dans l’alimentation du bétail. L’année suivante, elle interdit les implants de diéthylstilbestrol chez les bovins. Ces décisions ne sont effectives qu’en 1979. Le Canada prend des décisions semblables en 1974.

 

En 1973, l’Angleterre interdit le diéthylstilbestrol.

 

En France, en 1973, deux arrêtés viennent préciser et encadrer le décret 59-450 du 20 mars 1959 qui interdisait l’utilisation de substances œstrogènes chez les animaux destinés à la consommation humaine.

1974 - 1976

En 1974, J. Henry-Suchet et J. Belaïsch observent des anomalies du col de l’utérus et une adénose vaginale chez les femmes exposées in utero.

 

En 1974, J. Barrat observe le premier cas français d'adénocarcinome vaginal à cellules claires chez la jeune fille, et le publie en 1975. La publication est accompagnée d'une mise en garde préventive.

 

Le diéthylstilbestrol est interdit en 1975 en Belgique et aux Pays-Bas, et en 1976 en Irlande.

 

En 1976, l’indication « menace d'avortement » est supprimée du dictionnaire Vidal par le Ministère de la Santé.

1977

En 1977, J. Henry-Suchet dénonce l’usage vétérinaire du diéthylstilbestrol pour engraisser les animaux destinés à la consommation.

 

Le 5 février 1977, en France, les médicaments contenant du diéthylstilbestrol ou une substance œstrogénique synthétique équivalente est interdit pour les femmes enceintes, soit six ans après l’interdiction américaine.

Certains médecins continuent néanmoins à prescrire le médicament après 1977.

1981

En juillet 1981, le Conseil des Communautés Européennes adopte une directive (réaffirmée par la directive 96/22/CE du Conseil du 29 avril 1996) interdisant : « la mise sur le marché de stilbènes, de dérivés de stilbènes, de leurs sels et esters, ainsi que les thyréostatiques, en vue de leur administration aux animaux de toute espèce ».

1982 - 1983

En 1982, le Dr Anne Cabau, gynécologue, découvre que certains filles DES (exposées au diéthylstilbestrol in utero), présentent des anomalies de l’utérus.

 

En 1983 paraît, dans le journal Le Monde, un article basé sur la publication des travaux du Dr Anne Cabau : « Une monumentale erreur médicale : les enfants du Distilbène ».

 

L’affaire du Distilbène éclate en France et fait l’effet d’une bombe.

 

Interview du docteur Anne CABAU, gynécologue a la MGEN, qui a découvert les dangers du médicament Distilbène®.
Antenne 2 Midi, 16 février 1983

1984

Le 16 juillet 1984, la loi n°84-609 dite « loi Rocard » vient abroger la loi Ceyrac, dont l’article 1 stipule à présent qu’ : « Il est interdit d'administrer, de mettre sur le marché et de détenir en vue d'administrer, même dans un but thérapeutique, aux animaux de toute espèce des produits contenant des stilbènes, leurs dérivés, sels ou esters, ainsi que des substances à action thyréostatique. »

1986 - 1989

14En 1986, Dane Hervouet (aujourdhui Dane Morin-Delacroix) fonde la première association « action DES France » : DANE 45, permettant aux victimes de se regrouper.

 

Le 16 janvier 1988 se tient le 1er Colloque des victimes du Distilbène, organisé par l’association DANE 45.

 

13 juillet 1988 – Reportage chez la famille HERVOUET, exemple des dangers du DISTILBENE.

– DANE HERVOUET, la mère, explique que ce médicament lui avait été ordonné au cours de ses grossesses et que ses enfants sont atteints de malformations génitales. Astrid, 20 ans ; Béatrice, 15 ans ; Yves, 17 ans qui a déjà subi 7 opérations.

– Bureau de l'Association DES France, de défense des victimes du DISTILBENE.

– Interview du Pr Michel TOURNAIRE, gynéologue à l'Hôpital Saint Vincent de Paul, sur l'importance d'informer les médecins.

Images d'archive INA Institut National de l'Audiovisuel.

 

L’association DANE 45 organise une manifestation sur les Champs Élysées, à Paris. « Femmes, animaux, même hormone : Distilbène » et « Nous sommes les enfants DES que la France cache », sont leurs slogans.

1989

Grâce au travail effectué en amont par l’association DANE 45, le Ministère de la solidarité, de la santé et de la Protection sociale publie une première brochure destinée aux professionnels de santé afin qu'ils prennent connaissance des effets iatrogènes de la prise de DES : « Exposition au DES (diéthylstilbestrol) in utero : prise en charge par le praticien » (Imprimerie nationale, mars 1989).

1990 - Aujourd'hui

L’histoire sans fin du Distilbène

En France, d'autres associations ont succédé à DANE 45.

Retrouvez ci-dessous la liste des associations et/ou sites à travers le monde :

Australie :

Belgique :

Canada :

États-Unis :

France :

Grande-Bretagne :

Pays-Bas :

 

Découvrez pourquoi nous avons décidé de créer notre propre association, en parcourant notre page « Notre association ».

 

L’on peut compter sur la presse pour relayer l’actualité relative au scandale du Distilbène en France (procès, résultats d’enquêtes et d’études, conflits d’intérêts…).

 

Le diéthylstilbestrol, en tant que modèle de perturbateurs endocriniens, est très étudié. Aussi, la littérature scientifique sur le D.E.S est abondante, mais peu accessible au grand public (langue, vocabulaire technique…).

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Sources

1 A. Butenandt, 1932

2 E.A Doisy, 1935

3 Cook, E.C Dodds et Hewett, 1933

4 E.C Dodds et W. Lawson, 1936

5 E.C Dodds et W. Lawson 1937

6 E.C Dodds, Goldberg, W. Lawson et Robinson, 1938

7 A. Lacassagne, 1938 ; Kreitmair, Sieckmann, Ueber, 1939

8 Kreitmair, Sieckmann, Ueber, 1939 ; P. Grumbrecht, P. Loeser, 1939

9 K. Ehrhardt, H. Kramann, H. Schaefer, 1939

10 A. Raynaud, 1942

11 Le Monde - Le laboratoire Laroche-Navarron passe sous le contrôle du groupe americain Syntex - 1980

12 I.K. Morton; Judith M. Hall (6 December 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. pp. 140–. ISBN 978-94-011-4439-1.

13 Laboratoires Laroche-Navarron - Les avortements spontanés à répétition. Fiche n°6 Frénantol Avril 1953.

14 Dane Morin-Delacroix. L'affaire Distilbène ou Mutilations sur ordonnances. Éditions Edilivre.

 

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